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自噬和细胞死亡：趋向统一8 ]% U! }/ F0 V8 c* d/ x) h% N/ P
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Andereas Bergmann( X7 Y5 n& m' s. a
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Cell 131, 1032 – 1034, December 14, 2007
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自噬与细胞存活和细胞死亡都有关联，但自噬在细胞死亡中的作用是有争议的。Berry和Baehrecke在本期Cell报道在果蝇发育中，自噬参与细胞生理性死亡，这个过程由类似于控制自噬在细胞存活中的功能的机制进行控制。
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1 x# T; J) E7 s2 Y3 v9 s* G# u: T5 u 自噬是一个保守的分解代谢过程，可降解长寿蛋白质、细胞器和部分细胞质。在应力条件下，如饥饿、低氧、热和药物处理，可诱导自噬。自噬的形态学特点是存在自噬体--有双层膜并含有待降解细胞质物质的细胞质囊泡。溶酶体通透酶释放的降解物质再回到细胞浆以便循环。自噬的这种能力可使细胞在饥饿条件下存活几天或几星期。* ?8 Z2 r- A- ^" b/ [* E5 ~
h: \0 T/ T7 b 与之相矛盾的是，自噬也被认为参与称为自噬细胞死亡的一种编程式细胞死亡(II型PCD)，不同于凋亡(I型PCD)。自噬细胞死亡的定义也是存在自噬体和自溶体。但不同的是，自噬已得到深入研究，它需要20多个自噬基因(atg)，而人们对在生理条件下调节自噬细胞死亡的机制和基因知之甚少。Berry和Baehrecke在本期Cell发表的研究工作填补了我们知识的空缺。这些作者揭示了在发育过程的生理条件下发生自噬细胞死亡，这种死亡是由类似于在细胞存活中起作用的自噬机制所控制。, r9 s) K& A" M1 d: e
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自噬的主要调节因子包括I型磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)。PI3K通过胰岛素等生长因子传感是否存在营养物，它也受Ras家族的调节。活化的PI3K通过Akt激酶向抑制自噬并促进细胞生长的TOR（雷帕霉素靶标）激酶传递信号。Berry和Baehrecke也测试了这些基因是否调节自噬细胞死亡。他们使用果蝇幼虫的唾液腺作为实验模型。当有大量食物时，果蝇在幼虫阶段可从唾液腺分泌消化酶。在果蝇的蛹阶段，它停止摄取食物，唾液腺、脂肪体和中肠等几种幼虫结构退化和循环，幼虫组织进行重建，类似蠕虫的果蝇幼虫的形态转化成成熟果蝇。类固醇激素蜕化素引发幼虫唾液腺的PCD，这个过程发生的非常迅速。这些唾液腺的死亡显示出自噬细胞死亡的形态学。然而，蜕化素也能诱导唾液腺中的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)的活化，这是凋亡的特点。Caspase是否在自噬细胞死亡中起作用尚不清楚。因此，果蝇幼虫唾液腺是在生理条件下测试生长、自噬(atg基因)和Caspase在自噬细胞死亡中的作用的一个上佳模型。
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) r: r3 r2 S9 M$ ` Berry和Baehrecke首先测试了生长和生长停滞在唾液腺PCD中的作用。在开始成蛹时，无法在唾液腺中测出PI3K的标志—生长，这说明生长停滞是在唾液腺PCD之前发生。为了在唾液腺中建立生长停滞和PCD之间的因果关系，他们在唾液腺中表达p110(PI3K的活性单位)、Akt和有活性的Ras(RasV12)，以便抑制生长停滞。在这些条件下，在成蛹后24小时唾液腺持续生长，唾液腺组织仍然存在。有趣的是，唾液腺体积的增大是由于细胞体积的增大，而细胞总数保持恒定。Berry等因此断定生长停滞与自噬细胞死亡有关。阻止凋亡的细胞周期调节因子（如Myc或CyclinD/Cdk4）的表达，不能阻止唾液腺PCD。由于细胞周期停滞与凋亡有关，这项结果进一步说明自噬细胞死亡与凋亡有很大不同。2 T4 |! u, q& b$ x; @. p8 Y
; t4 f8 W& B* m% `/ ]& Q- ~! d& R 尽管表达p110、Akt和RasV12 的唾液腺寿命有所延长，但这些唾液腺含有作为凋亡特征的活化的Caspase，并有DNA裂解。因此，尽管保持生长条件可阻断自噬细胞死亡，但是自噬细胞死亡的凋亡组分仍是完整的。Berry等测试了Caspase在自噬细胞死亡中的作用。在Caspase突变体中或在表达Caspase抑制剂p35的唾液腺中，唾液腺即使不全部降解，也至少有部分降解，这说明Caspase不是唾液腺PCD所必需的。另外，PI3Kp110活性亚基和Caspase抑制剂p35的共同表达，比只表达其中一个能使唾液腺更持久。因此，生长停滞和Caspase都在唾液腺的自噬细胞死亡中起作用。此外，这项观察说明在唾液腺PCD中还需要其他不依赖Caspase的因子。 n- X' m4 V# ~# x
0 A/ X E' E9 d; l9 Y 不依赖Caspase的因子很可能是atg基因，它们是饥饿诱导的自噬所必需的，在处于死亡过程中的唾液腺中活性增加。Berry和Baehrecke发现7个不同atg基因的突变体或RNA干扰，可导致在蛹化后24小时唾液腺的降解不甚完全，这是自噬细胞死亡需要自噬和atg基因的第一个体内证据。这些数据也说明自噬细胞死亡不是由于将死亡的细胞无法尝试再生，如果是这种情况，唾液腺会在atg突变体中死亡。Atg1的超量表达诱导唾液腺分解提前启动，这与以前在果蝇脂肪体中的报道一致。因此，自噬对唾液腺的自噬细胞死亡是必要和充分的。有趣的是，缺少atg的唾液腺也会有活性Caspase，对自噬和Caspase的共同抑制比只抑制其中一个因子能产生更多完整唾液腺。自噬和Caspase都在唾液腺的自噬细胞死亡中起作用。
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结论是这项研究证实生长停滞、自噬和Caspase都在生理条件下发生的自噬细胞死亡中起作用。仍有若干未解决的问题，如自噬是如何在生或死之间作决定？最可能的决定因子是Caspase。值得注意的是，在其他自噬细胞死亡模型（乳腺腔、胚胎凹和两栖发育）中也观察到Caspase的活性。在自噬中的Caspase活性可能是从存活到死亡的决定性因素。4 U5 x) ^* w: {' I k( @2 ]
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另一个问题是尽管唾液腺含有活化的Caspase，但为什么仍通过自噬过程死亡？Caspase并不总是诱导凋亡，它在凋亡之外还有其他重要功能。参与自噬细胞死亡可能是Caspase的另一种非凋亡功能。但尚不清楚Caspase 怎样启动非凋亡响应。
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' T8 {5 Y. j( B# D( W 现在很清楚在某些情况中自噬参与细胞死亡，在另一些情况中自噬促进细胞存活。尽管这是两种状况，但是如果把自噬看作是单纯为许多细胞和生物学过程提供能量和资源的分解代谢过程，可较好地解决由此产生的混淆。在某些情况中，这个过程可促进细胞存活，在另一些情况中，帮助细胞死亡。自噬的这种使不同情况相互关联的行为可能与人类健康有关。自噬有时阻止癌症，有时促进癌症。因为药物治疗会引起自噬，测定哪些类型癌症通过自噬达到存活，哪些癌症会有自噬细胞死亡是很重要的。Berry和Baehrecke的研究说明对自噬根据具体情况进行具体分析是很重要的。- Y! o: _) l6 e( ^# y$ u
本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:37
发表于 2011-12-30 22:35
